吡唑酮是重要的N-杂环化合物，具有多种药物活性。它们不仅可用作抗癌药、消炎药，还可用作杀虫剂、除草剂。此外，吡唑酮还是不同金属离子和染料的优良螯合剂和萃取剂。因此，高效合成吡唑酮对药物化学和农学领域都极具吸引力和意义。
这里介绍4-苄叉基-吡唑-5-酮衍生物的一种两步连续流快速合成方法。
该过程包括芳香肼/β-酮酯的环化以及随后与芳香醛的Knoevenagel缩合反应，无需分离中间体，总停留时间缩短至不到2分钟。同时，以中等至优异的产率拓展了15个产物。
通常，4-苄叉基-吡唑-5-酮衍生物（V）的制备分为两步：芳基肼（I）和β酮酯（II）的环化以及1-芳基-吡唑-5-酮（III）和醛（IV）的Knoevenagel缩合，（图1）。最近，一些新的方法如微波辐射、超声辅助、固态、离子液体介导、微反应器强化等已被用于促进该转化。然而，反应速率低、产率低、选择性低以及使用有毒溶剂或昂贵催化剂等问题仍然存在，阻碍了其进一步发展。
步骤一：连续流环化反应
连续流环化设备由两台蠕动泵（P1、P2）组成，它们通过T型接头（内径1毫米，SS316）连接。接头管线连接到线圈（内径1.5毫米，SS316），线圈浸入恒温控制的油浴中。然后用装有适量冰水的容器收集流。固体立即沉淀，收集并通过色谱柱纯化，得到所需产物（IIIa）。研究发现反应速率随温度的升高而增加，当反应使用高沸点乙二醇作为溶剂，反应温度达到160°C时，反应仅需要不到1分钟即可完成，产物IIIa的分离产率超过99％。
步骤二：连续流Knoevenagel缩合反应
图 3：由 IIIa 和 IV1 合成化合物 Va,1
Knoevenagel缩合反应装置与第一步相同。将第一步直接制备的1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮（IIIa）的乙二醇溶液和吲哚-3-甲醛溶液（IV1，0.2 M）分别用两台泵泵入反应器。调节流速以保持相同的摩尔流速比。混合物在反应管中停留一段时间后，流过出口，收集流束进行分析。为了简化优化过程并探索两步连续流动程序的可能性，我们将环化步骤相同的条件直接应用于缩合反应。幸运的是，在这些条件下仅需1分钟即可完成反应，产物Va,1的分离产率约为98％（图3）。
图 4：两步连续流合成装置（A为0.2 M苯肼乙二醇溶液，B为0.2 M乙酰乙酸甲酯乙二醇溶液，C为0.2 M吲哚-3-甲醛乙二醇溶液）
如图4所示，溶液A和溶液B分别由P1和P2同时泵入管I，停留时间为1min，然后将生成的溶液和吲哚-3-甲醛（IV1）溶液同时流入管II，三者摩尔流速比为1:1:1。再停留1min后，混合物流入盛有适量冰水的容器中。固体立即析出，收集得到粗产品。再经柱层析纯化得到目标化合物Va1，分离收率为96%。至此，建立了一种连续、高效、无催化剂的两步合成Va,1的流程。
为了验证该反应的通用性和对不同底物的适用性，还研究了一系列芳香肼和芳香醛，如表1所示，分离产率大多高于90%，表明该反应具有良好的通用性。
图5：批次间歇反应对比
为了比较间歇反应和流动反应，作者也以间歇方式合成了目标化合物Va,1（图5），采用与流动系统类似的条件（分别将0.2 M苯肼乙二醇溶液和0.2 M乙酰乙酸甲酯溶液加热至160 °C，然后迅速倒入烧瓶中，搅拌1分钟，然后倒入0.5 M吲哚-3-甲醛溶液，再搅拌1分钟，然后将烧瓶放入冰水中并向反应器中加入冰以淬灭反应）。在1 mmol苯肼规模下，间歇和流动的分离产率基本相同。在10 mmol苯肼规模下，间歇反应中I-1的产率略有下降（分离产率为95％），并发现了腙等副产物。它们主要来自未环化的中间体和未反应的肼与加入的醛的反应。在100 mmol苯肼规模下，出现了更多在流动反应中几乎未发现的副产物（总共超过10%）。因此比较可以看出，由于反应参数控制精确，传质传热良好，流动方式下反应得到改善，流动系统不产生放大效应。
参考文献：
Yu J., Xu J., Li J. et al. A continuous-flow procedure for the synthesis of 4-Benzylidene-pyrazol-5-one derivatives [J]. Flow Chem. 2018, 8, 29-34. https://doi.org/10.1007/s41981-018-0003-8
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